В далёком будущем несколько кораблей колонизаторов отправились на Пандору, планету на краю галактики. Колонисты изображены людьми, находящимися в поиске лучшей жизни, а также обширных залежей минеральных ресурсов, которые должны быть на планете, и которые может взять каждый — своего рода футуристическая золотая лихорадка. Спустя некоторое время после обоснования на планете, колонисты обнаруживают, что на планете нет практически ничего, кроме нескольких старых инопланетных развалин. Те, у кого были деньги, улетели, а оставшееся население погрузилось в хаос и беззаконие. Некоторые поселенцы стремятся быстро разбогатеть, найдя технологии инопланетян. Большинство других просто пытаются выжить. Через семь земных лет на планете, двигающейся по своей медленной орбите, весна начинает сменять зиму, и множество ужасных тварей пробуждаются от спячки.

Луч надежды для оставшихся колонистов забрезжил, когда в предгорье было обнаружено таинственное убежище. Говорили, что в убежище находится множество технологий и тайн инопланетян. Единственная проблема заключалась в том, что люди, которые обнаружили убежище, были полностью уничтожены какой-то защищающей силой. Единственным подтверждением их открытия была прервавшаяся радиопередача, в которой говорилось о величии убежища, но не о его расположении.

С момента событий Borderlands, в которой игроки открыли секреты Эридианского Хранилища, прошло 5 лет. Человек по прозвищу Красавчик Джек (англ. Handsome Jack) присвоил себе заслуги Искателей Хранилища, предъявил претензии на богатства Хранилища, что позволило ему захватить Корпорацию Гиперион и завоевать власть на Пандоре. Обещав очистить планету от беззакония, Красавчик Джек начал кампанию по индустриализации планеты и уничтожению существующего населения колонистов. Главный символ правления Красавчика Джека — огромная база снабжения в виде буквы "Н" на орбите Пандоры. База всегда видима и может доставить силы Гипериона в любую точку планеты.